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泌尿,生殖系统疾病
激活一个酶,预防糖尿病肾病
发布时间:2017-05-17 08:45 来源:弘皓电子科技 阅读:
    终末期肾病指各种慢性肾脏疾病的终末阶段,与尿毒症的概念类似,但诊断标准有差异。一般认为,当小球滤过率降至15ml/分钟以下时即可诊断终末期肾病。也就是说,当慢性肾脏病到了5期时就进入了终末期肾脏病阶段。终末期肾脏病的早期可无明显不适,但随着肾功能的进行性下降,毒素在体内进一步蓄积,可引起尿毒症的各种症状,如恶心、呕吐、胃纳差、皮肤瘙痒、口氨臭味、水肿等,并可出现贫血等一系列并发症。

糖尿病肾病是终末期肾病的主要原因,目前控制和治疗糖尿病肾病特异性药物效果非常有限。最新研究通过蛋白质学技术,对某些极端长期(超过50年)糖尿病,但没有发生糖尿病肾病患者进行研究,寻找这些患者体内的保护性蛋白。研究发现,这些对糖尿病肾病耐受的糖尿病患者体内糖酵解、山梨糖醇、丙酮醛和线粒体通路等相关代谢通路活性增强。其中丙酮酸激酶M2(PKM2)表达和活性上调非常明显。

随后进行的机制研究发现,高血糖和糖尿病能减少小鼠肾小球和培养的足细胞PKM2四聚体形成,通过亚磺酰化抑制活性。敲除PKM2基因小鼠小鼠足细胞内有毒葡萄糖代谢产物更高,更容易发生线粒体功能障碍和细胞凋亡。选择性敲除足细胞PKM2基因小鼠发生糖尿病很容易发展成严重的蛋白尿和肾小球病变。用PKM2小分子激动剂TEPP-46能逆转高血糖诱导高度有毒葡萄糖代谢产物和线粒体功能障碍,TEPP-46也能通过增加糖酵解和PGC-1αmRNA保护足细胞高糖损伤。

TEPP-46治疗也能逆转DBA2和Nos3敲除小鼠糖尿病的代谢异常、线粒体功能障碍和肾脏病理改变。总之,激活PKM2能预防糖尿病患者发生肾病,这种作用是通过提高葡萄糖代谢通量,抑制葡萄糖毒性代谢产物产生,重建线粒体功能。

高血糖是糖尿病肾病发病机制至关重要的因素。高葡萄糖水平导致葡萄糖代谢途径异常引起线粒体功能障碍,随后产生大 量活性氧。这可能会导致糖尿病患者经常发生的微血管病变。细胞内葡萄糖升高导致有毒葡萄糖代谢产物积累,这些产物包括山梨糖醇、甲基乙二醛和甘油二酯等是造成糖尿病肾病的重要因素。此外,高葡萄糖导致的线粒体功能障碍和活性氧增加可引起持久性表观遗传学改变。

高血糖及其有毒代谢产物可导致肾小球异常,这是糖尿病肾病的重要表现之一。足细胞是肾小球滤过屏障的重要组成部分,慢性高血糖引起的足细胞病变或死亡是最早的肾小球形态变化特征,是糖尿病肾病的关键病理过程。虽然过去对导致糖尿病肾病的致病因素研究比较多,但是针对这些危害因素的一些药物研究都没有取得成功。

最近关于糖尿病血管并发症发病机理的研究逐渐从损伤因素转向寻找内源性保护因子,这些保护性因素的识别主要依靠临床研究数据。最重要的就是对1000名50多年病史的1型糖尿病患者的一项研究,结果发现其中只有12%的病人最终发展成肾病。这种病变和血糖控制没有相关性,提示患者体内存在内源性保护因素。根据这个研究线索,对长期糖尿病肾病和无肾病患者进行蛋白质组学研究,发现PKM2活性是两类患者存在巨大差异,作者提出激活该蛋白,提高糖酵解通量可能保护肾小球高血糖毒性作用,本研究就是基于该假说开展的一系列研究。

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